Lúc đầu, trường chỉ có bậc tiểu học dành riêng cho nữ sinh từ lớp đồng ấu đến lớp nhất. Cuối lớp nhất học sinh thi bằng tiểu học yếu lược. Từ năm 1917 - 1922, trường có thêm khu nội trú cho nữ sinh ở trên lầu, có lớp nữ công gia chánh, phòng giặt, nhà bếp, nơi sinh hoạt cho nữ sinh nội trú. Ðến tháng 9/1922, Toàn quyền Pháp An-be Sa-rô khai giảng lớp đầu tiên của bậc Trung học Ðệ nhất cấp. Một phiến đá bằng cẩm thạch khắc chữ Collège des Jeunes Filles Indigènes  (Trường của những thiếu nữ bản xứ) được dựng lên trước cổng trường. Tuy nhiên trường vẫn được biết đến nhiều hơn với cái tên Trường nữ sinh áo tím, từng gắn với nỗi nhớ mong của nhiều thế hệ.

 

Trường Nữ sinh áo tím năm 1925

 

Sau khi toàn quyền Pháp An-be Sa-rô cho khánh thành Ban Trung học nữ học đường, trường có thêm Ban Sư phạm để đào tạo nữ sinh làm giáo viên, cùng với Ban Phổ thông. Cả hai ban này học chung một chương trình để thi lấy bằng Thành chung. Năm 1940, Nha học chính Sài Gòn đổi tên trường thành Trường Collège Gia Long (Cao đẳng tiểu học), sau đó đổi thành Trường Lycée Gia Long (Trường trung học đệ nhị cấp Gia Long). Khoảng hơn 30 năm, kể từ ngày thành lập, trường đều chịu sự quản lý của các nữ hiệu trưởng người Pháp. Hiệu trưởng đầu tiên có tên là La-ran-giơ, từ năm 1915 -1920. Ðến năm học 1950 - 1951, lần đầu trường đặt dưới sự quản lý của một hiệu trưởng người Việt, cô Nguyễn Thị Châu (từ 1950 - 1952). Kế tiếp là cô Huỳnh Hữu Hội, Hiệu trưởng trong 11 năm (từ 1952 - 1963). Và từ khi các nữ hiệu trưởng người Việt lên quản lý, chương trình giáo dục của trường được thay dần bằng phương pháp giáo dục Việt Nam.

 

Các nữ học sinh được vào học, đều tuân thủ khá nghiêm ngặt kỷ luật nhà trường. Ðể được vào học, học sinh phải vượt qua khóa thi căn bản giáo dục và kỳ thi tuyển vào trường. Thời gian này, tiếng Pháp được dạy từ cấp lớp cơ bản và là ngôn ngữ chính thức dùng trong việc giảng dạy các lớp bậc trung học đệ nhất cấp. Trong trường, nữ sinh chỉ được dùng tiếng Pháp để giao tiếp, còn tiếng Việt chỉ được dạy mỗi tuần hai giờ trong tiết Việt văn.

 

Hơn 35 năm đầu, trường do người Pháp quản lý nhưng phong trào đấu tranh chống thực dân Pháp trong học sinh vẫn âm ỉ và không tuân thủ một chiều theo nền giáo dục thực dân. Những năm 1920 - 1930, ít nhất có hai lần nữ sinh của trường xuống đường. Một là vào khoảng đầu năm 1920, nhân khi một giáo viên người Pháp yêu cầu học sinh người Việt phải nhường ghế ngồi ở hàng đầu cho học sinh người Pháp và lần hai vào năm 1924, học sinh xuống đường để tang cho chí sĩ yêu nước Phan Bội Châu. Cũng trong năm 1949, nữ sinh của trường cùng  nam sinh Trường Trương Vĩnh Ký tổ chức bãi khóa kỷ niệm Ngày Nam Kỳ khởi nghĩa, dẫn đến việc trường bị nhà cầm quyền đóng cửa mấy tháng liền để "làm gương". Các phong trào yêu nước của học sinh Trường Nữ sinh áo tím trong thời thuộc Pháp cũng như qua các thời kỳ Mỹ - ngụy chiếm đóng vẫn là một dòng chảy xuyên suốt mà đến nay là niềm tự hào của nhiều thế hệ học sinh nhà trường. 

 

Những năm sau đó, trường tiếp tục phát triển: Từ năm 1965, trường xây thêm thư viện; năm 1964, trường bỏ khu nội trú, sửa các phòng ở thành phòng học. Số lượng các lớp của trường lúc này vào khoảng 55 lớp học từ đệ Tứ đến đệ Nhất (tương đương lớp 9 đến lớp 12 bây giờ), 45 lớp từ đệ Thất đến đệ Ngũ (tương đương lớp 6 đến lớp 8 bây giờ) với tổng cộng ba nghìn học sinh. Thời gian này cũng là thời gian nữ sinh của trường tham gia mạnh mẽ vào các phong trào phản chiến chống Chiến tranh Việt Nam, nhất là một số học sinh tham gia trực tiếp vào Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền nam Việt Nam. Sau ngày giải phóng miền nam, trường chính thức được mang tên Trường THPT Nguyễn Thị Minh Khai, tên người nữ Bí thư Thành ủy đầu tiên đã hy sinh tại Sài Gòn sau Cuộc khởi nghĩa Nam Kỳ 1940.

 

36 năm sau ngày giải phóng, trường vẫn là nơi đào tạo học sinh có chất lượng cao của thành phố. Năm 1989, trường được tặng Bằng khen của Chủ tịch Hội đồng Bộ trưởng (nay là Thủ tướng Chính phủ); Với những thành tích trong sự nghiệp giáo dục - đào tạo, trường được Nhà nước trao tặng Huân chương Lao động hạng nhì, ba. Nhiều năm liền, trường là lá cờ đầu của ngành giáo dục - đào tạo TP Hồ Chí Minh.